张万斌课题组Acc. Chem. Res.：手性双环咪唑催化剂的设计、合成与应用

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研究背景

 

不对称有机催化是立体选择性制备光学活性化合物的高效可靠策略，其重要价值获得了2021年诺贝尔化学奖的肯定。手性叔胺作为有机碱催化剂，为各种不对称转化提供了新颖而强力的工具。然而，大部分手性叔胺类催化剂存在结构复杂、合成困难以及催化效率欠佳等问题，导致其至今未能实现规模化应用。因此，发展合成方便且催化效率高的新型手性叔胺催化剂一直是学术界和工业界的急迫需求。

 

近年来，上海交通大学张万斌教授团队基于“键角调控”策略设计合成了一系列基于独特双环咪唑骨架的手性叔胺催化剂。这类催化剂合成简单、结构易修饰，在不对称酰化及磷酰化反应中表现出非常好的催化效果。相关代表作有J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15939; Chem. Sci. 2020, 11, 4801; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20814; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1641; CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201782等。基于这些工作，张万斌课题组应Accounts of Chemical Research杂志的邀请发表综述性论文，系统总结了手性双环咪唑催化剂相关的一系列具有特色的原创性成果（图1）。

 

▲图1. 手性双环咪唑催化剂

 

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手性双环咪唑催化剂的设计与合成

 

 

一般情况下，手性叔胺催化剂结构中手性控制基团离催化活性位点越近，催化反应的立体选择性越高；而催化活性位点周围的空间位阻越小，催化剂活性越高。为了解决这个互相矛盾的两难问题，张万斌课题组提出了一种全新的“键角调控”策略（图2），设计了新型双环咪唑结构来增大叔胺催化剂中亲核氮原子邻位的键角，从而提高催化剂活性的同时保持较高的立体选择性。相较于几乎没有催化活性的邻甲基DMAP结构（键角116°）和具有一定活性的邻甲基NMI结构（键角125°），咪唑并哌啶结构TIP催化剂具有较大的127°键角而咪唑并吡咯结构DPI催化剂具有更大的137°键角。这两类催化剂DPI和TIP都可从简单原料方便地合成，很容易从结构中的羟基与咪唑环位置进行各种衍生，从而进一步提高催化活性与立体选择性。

 

▲图2. 基于“键角控制”策略的双环咪唑催化剂设计

 

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双环咪唑催化剂在不对称磷酰化反应中的应用

 

 

具有磷(V)手性中心的有机磷化合物可用作药物（例如Protide类药物）、农药和有机催化剂等，是一类非常重要的分子。但是，相比于高效碳手性中心构建技术的广泛应用，构建磷(V)手性中心的研究几乎没有进展。消旋磷(V)酰氯的催化不对称取代反应是构建磷(V)手性中心最方便并最具经济性的方法，而手性双环咪唑是目前唯一一类能够高效催化这一反应途径的催化剂。2012年，张万斌小组报道了首例催化不对称磷酰化反应构建磷(V)手性中心的反应。环内酰胺在手性双环咪唑EtO-DPI催化下与EPPC反应以最高34%的ee值得到对应产物。2020年，张万斌小组通过使用新型双环咪唑Ad-DPI催化P-消旋磷酰氯1与核苷2反应，实现了抗新冠病毒药物瑞德西韦的首例高效不对称催化合成。在Ad-DPI作用下经过动态动力学转化过程，磷酰化反应以94%的转化率和16.4:1的d.r.值得到保护的瑞德西韦S_P-3，保护的瑞德西韦S_P-3经过简单水解可以高收率得到目标产物瑞德西韦（图3）。此外，双环咪唑催化剂的成果也被工业界所使用。例如2017年，美国默沙东公司利用手性双环咪唑催化的不对称磷(V)酰化反应，实现了磷(V)手性抗丙肝病毒核苷类前药uprifosbuvir的高效不对称合成，相关工作发表于Science期刊并获得了2020年美国“绿色化学挑战奖”。

 

▲图3. Ad-DPI催化的动态动力学不对称转化合成瑞德西韦

 

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双环咪唑催化剂在不对称酰化反应中的应用

 

 

4.1. 不对称C-酰化反应

季碳手性中心的构建是不对称合成中极具价值和挑战性的课题，而不对称C-酰化反应是构建季碳中心最有效最重要的方法之一。2010年，张万斌小组首次开发了手性双环咪唑催化剂并成功应用于不对称Steglich重排反应中。利用最优催化剂NmO-DPI和BnO-DPI，反应可以高收率和高对映选择性获得一系列C-酰基二氢唑酮。随后，张课题组又将手性双环咪唑催化剂AcO-DPI应用在不对称Black重排反应中并取得了良好的效果。2017年，张万斌小组报道了双环咪唑催化的首例不对称直接C-酰化反应。在AcO-DPI催化下，一系列3-取代苯并呋喃酮经过直接C-酰化过程以最高97%的ee值得到对应的C-酰基产物。这一全新的方法学可以避免断裂重排反应中键能较强的O-酰基键，从而可在较低温度实现高活性与高对映选择性。2020年，发展了首例手性双环咪唑BnO-DPI催化的不对称连续酰化反应。简单N-酰基氨基酸可以通过双环咪唑催化的包含不对称直接C-酰化关键步骤在内的四步连续酰化反应得到一系列多种类型的C^α-四取代α-氨基酸衍生物。相较于咪唑并吡咯骨架的DPI类催化剂，咪唑并哌啶骨架的TIP催化剂拥有相对较小的键角。这使得TIP催化剂在立体控制上有更好的效果。基于该“键角调控”策略，最近张万斌小组报道了手性双环咪唑AcO-TIP催化的吲哚酮高效不对称直接C-酰化反应，以高收率和优异的对映选择性获得了多种C-酰基吲哚酮（图4）。

 

▲图4. 手性双环咪唑催化的不对称C-酰化反应

 

4.2. 不对称O-酰化反应

2014年，张万斌小组使用手性双环咪唑催化二级醇动力学拆分并获得了较高对映选择性的产物，开启了手性双环咪唑催化不对称O-酰化反应的篇章。2021年，张课题组报道了手性双环咪唑Cy-DPI催化的3-羟基苯酞动态动力学拆分来高效不对称合成手性酞基酯前药。凭借这一方法，可以高收率和优异的立体选择性获得他美辛（Talmetacin）等药物分子（图5）。

 

▲图5. Cy-DPI催化的3-羟基苯酞动态动力学拆分

 

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总结展望

 

 

手性双环咪唑催化剂的出现为有机小分子催化增添了一抹亮色。在系统的理论分析和实验研究基础上，张万斌课题组致力于通过催化剂分子结构角度因素的变化调控催化体系的活性和选择性，基于“键角调控”策略开发了系列基于双环咪唑骨架的中心手性有机小分子催化剂DPI和TIP，并不断拓展其在不对称催化合成领域的应用，以突破磷(V)手性中心高效构建等关键技术瓶颈，解决瑞德西韦等具有重要社会需求手性分子的高效合成难题。

 

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通讯作者简介

 

张万斌 上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加科技部、国家自然科学基金委和上海市重大和重点基础科研项目以及比尔&梅琳达^.盖茨基金会应用开发项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., JACS, ACIE和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选中国化学会会士（2020），上海领军人才（2016）和上海市优秀学术带头人（2014）。曾获上海市自然科学奖一等奖（2020）和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖（2019）等多项奖励。

张万斌课题组主页：

http://wanbin.sjtu.edu.cn/

张万斌教授介绍：

https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html

 

论文信息：

Design, Synthesis, and Application of Chiral Bicyclic Imidazole Catalysts

Mo Wang,^† Zhenfeng Zhang,^† and Wanbin Zhang*

Acc. Chem. Res., 2022, 

DOI: 10.1021/acs.accounts.2c00455

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.2c00455